ساخت مغز با میلیونها شکست خطرناک DNA همراه است
به گزارش آذرنگارنده: پژوهشگران دانشگاه کیوتو در مطالعهای تازه نشان دادهاند که نورونهای جوان در مغز در حال رشد، هنگام مهاجرت به محل نهایی خود، بهطور طبیعی دچار شکستهای دورشتهای DNA میشوند؛ آسیبی که در نگاه اول بسیار خطرناک به نظر میرسد، اما ظاهراً بخشی طبیعی از روند سالم شکلگیری مغز است. این سلولها معمولاً […]
به گزارش آذرنگارنده:
پژوهشگران دانشگاه کیوتو در مطالعهای تازه نشان دادهاند که نورونهای جوان در مغز در حال رشد، هنگام مهاجرت به محل نهایی خود، بهطور طبیعی دچار شکستهای دورشتهای DNA میشوند؛ آسیبی که در نگاه اول بسیار خطرناک به نظر میرسد، اما ظاهراً بخشی طبیعی از روند سالم شکلگیری مغز است. این سلولها معمولاً این آسیبها را بهسرعت ترمیم میکنند و به رشد طبیعی خود ادامه میدهند.
این پژوهش در نشریه Nature منتشر شده و میتواند نگاه دانشمندان را به نحوه رشد مغز، تنوع ژنتیکی میان نورونها و حتی منشأ برخی بیماریهای عصبی تغییر دهد.
نورونهای جوان در مسیر رشد، DNA خود را میشکنند
در دوران رشد مغز، نورونهای تازهتولیدشده باید از میان بافتی بسیار فشرده و متراکم عبور کنند تا به جایگاه مناسب خود در شبکههای عصبی برسند. مطالعه جدید نشان میدهد که همین حرکت فیزیکی دشوار میتواند باعث ایجاد آسیب گسترده DNA در این سلولها شود.
نوع این آسیب، شکست دورشتهای DNA (double-strand breaks) است؛ یعنی هر دو رشته مارپیچ DNA بهطور همزمان قطع میشوند. چنین آسیبی از جدیترین انواع صدمه ژنتیکی به شمار میرود، زیرا اگر ترمیم نشود، میتواند به:
- جهش ژنتیکی
- اختلال عملکرد سلول
- یا حتی مرگ سلولی
منجر شود.
با این حال، یافته اصلی پژوهش این است که در نورونهای سالم، این شکستها لزوماً نشانه یک نقص یا بیماری نیستند، بلکه بخشی از مسیر طبیعی تکامل قشر مغز به حساب میآیند.
بازسازی سفر نورونها در آزمایشگاه
برای بررسی اینکه این آسیبها چگونه رخ میدهند، پژوهشگران شرایطی آزمایشگاهی طراحی کردند که مسیر حرکت نورونها در مغز در حال رشد را شبیهسازی میکرد. آنها از میکروکانالهای بسیار باریک استفاده کردند؛ کانالهایی که محدودیت فیزیکی عبور نورونها را بازسازی میکردند.
وقتی نورونها از این فضاهای تنگ عبور میکردند، نشانگرهای فلورسنت بروز شکستهای دورشتهای DNA را درون سلولها آشکار کردند. اما نکته مهم این بود که پس از پایان این حرکت، شدت این سیگنالها بهتدریج کاهش یافت و بیشتر آسیبها ظرف ۲۴ ساعت ترمیم شدند. نورونها نیز پس از آن به عملکرد طبیعی خود ادامه دادند.
منشأ این شکستها چیست؟
پژوهشگران منشأ این آسیب را به آنزیمی به نام Topoisomerase IIβ نسبت دادند. این آنزیم بهطور طبیعی برای کاهش تنش مکانیکی و پیچخوردگی DNA، بهصورت موقت در رشته DNA برش ایجاد میکند و سپس آن را دوباره متصل میسازد.
میتوان این فرایند را به بریدن موقت یک کابل پیچخورده برای باز کردن گره و اتصال دوباره آن تشبیه کرد. اما تحت فشار مکانیکی شدید، مانند زمانی که نورون از فضای بسیار باریک عبور میکند، این آنزیم ممکن است پیش از تکمیل ترمیم، گیر بیفتد و در نتیجه دو سر شکسته DNA باقی بمانند.
سلولها برای ترمیم این شکستها از سازوکاری به نام اتصال دو سر غیرهمولوگ (non-homologous end joining یا NHEJ) استفاده میکنند؛ مسیری که دو انتهای شکسته DNA را دوباره به هم متصل میکند.
تفاوت مهم با سلولهای سرطانی
نکته جالب این است که این فرایند در نورونها با آنچه در برخی سلولهای سرطانی مهاجر رخ میدهد، تفاوت اساسی دارد. در سلولهای سرطانی، آسیب DNA در هنگام عبور از فضاهای تنگ معمولاً تصادفیتر است و بیشتر احتمال دارد به ژنهای مهم آسیب برساند. این وضعیت میتواند به کاهش عملکرد سلولی یا مرگ سلول بینجامد.
اما در نورونهای در حال رشد، شکستها عمدتاً در بخشهایی از ژنوم رخ میدهند که کمتر بحرانی هستند. به همین دلیل، سلولها میتوانند بدون آسیب جدی به روند تکامل خود ادامه دهند.
اگر ترمیم DNA ناقص باشد چه میشود؟
برای بررسی اهمیت این سامانه ترمیمی، دانشمندان موشهایی تولید کردند که نورونهای تازهتشکیلشده مخچه آنها فاقد آنزیم Ligase 4 بودند؛ آنزیمی کلیدی در ترمیم شکستهای دورشتهای DNA.
این حیوانات در ابتدا ظاهراً طبیعی رشد کردند، اما در اوایل بزرگسالی بهتدریج دچار اختلالات خفیف تعادل شدند. این علائم به مشکلاتی شباهت داشت که در انسان در سندرمهای ناپایداری ژنوم و برخی اختلالات مرتبط با مخچه دیده میشود.
این نتیجه نشان میدهد که حتی اختلالات کوچک در ترمیم DNA هم میتوانند پیامدهای عصبی بلندمدتی داشته باشند؛ هرچند در مراحل اولیه رشد، ظاهراً مشکل آشکاری ایجاد نکنند.
سرنخی برای تنوع ژنتیکی میان نورونها
این یافتهها پرسش مهم دیگری را نیز مطرح میکنند:
آیا این شکستها و ترمیمهای موقت DNA ممکن است باعث ایجاد تفاوتهای ژنتیکی ظریف بین نورونهای مختلف شوند؟
همه نورونها در اصل از یک ژنوم پایه مشترک منشأ میگیرند، اما اگر در طول این سفر مکانیکی، شکستها و ترمیمهای DNA در هر سلول اندکی متفاوت رخ دهند، ممکن است هر نورون تاریخچه ژنتیکی کمی متفاوتی پیدا کند. چنین تفاوتهایی شاید بر:
- تنوع عملکردی نورونها
- رشد عصبی
- بیماریهای تکوینی مغز
- و حتی اختلالات نورودژنراتیو
اثر بگذارند.
به بیان دیگر، تجربه فیزیکی هر نورون در مسیر مهاجرتش ممکن است ردپایی کوچک اما ماندگار در ژنوم آن به جا بگذارد.
جمعبندی
مطالعه جدید نشان میدهد که شکلگیری مغز سالم، برخلاف انتظار، فرایندی کاملاً بیخطر نیست. نورونهای جوان در حین مهاجرت، بهطور طبیعی دچار شکستهای جدی DNA میشوند، اما معمولاً آنها را بهسرعت و با کارایی بالا ترمیم میکنند.
این کشف نهتنها درک ما را از رشد طبیعی مغز عمیقتر میکند، بلکه میتواند سرنخهای مهمی درباره:
- منشأ برخی بیماریهای عصبی
- محدودیتهای توان ترمیم DNA در مغز
- و نحوه شکلگیری تفاوتهای ژنتیکی میان نورونها
فراهم کند.
به زبان ساده، ساختن مغز شاید به معنای عبور از یک مسیر پرخطر ژنتیکی باشد؛ مسیری که بیشتر نورونها از آن سالم عبور میکنند، اما شکستهای کوچک در ترمیم آن میتواند در آینده پیامدهای مهمی بر جای بگذارد.